Alessandro de Tomaso grundade 1959 De Tomaso Automobili SpA i Modena för att preparera racerbilar åt honom. Företaget finansierades av hans amerikanska fru som hade ärvt en förmögenhet. Han slutade dock snart att köra själv och började 1960 konstruera F2-bilar som nådde enstaka framgångar. De Tomaso fortsatte att konstruera formelbilar för F1, F2, F3 och Formula Junior, men de nådde inga större framgångar.
1965 började man istället tillverka gatbilar. Första modellen var Vallelunga med Ford motor. Den följdes 1966 av Mangusta som ritades av Giugiaro. Två år senare köptes designföretaget Ghia där Tom Tjaarda var chefsdesigner. De Tomaso kontrakterade även Lamborghini's ingenjör Giampaolo Dallara för att konstruera Panteran, som hade en Ford V8. Dessutom kom han överens med Lee Iacocca på Ford om att Ford skulle sälja Panteran i USA, samtidigt som Ford köpte en andel i företaget.
Det gick bra för de Tomaso och han försökte sig på racing igen 1969. Efter moderata framgångar i F2 första året övertalade han Frank Williams om att konstruera en F1-bil med Cosworth-motor inför 1970. Satsningen misslyckades och de Tomaso återgick till att tillverka gatbilar. Företaget visade de mer konventionella och mer komfortinriktade Longchamp och Deauville med samma Ford V8 placerad fram.
Efter oljekrisen 1973 sålde Ford sin andel, men de Tomaso satsade istället italienskt. Han köpte Maserati 1975 och Innocenti 1976. Dessutom köptes motorcykelföretagen Benelli och Moto Guzzi. Han satsade också på sportvagnsracing där Panteran var framgångsrik.
Modellerna Pantera, Deauville och Longchamp tog företaget genom sjuttiotalet, medan de Tomaso försökte få fart på Maserati med modellerna Biturbo och Quattroporte. Bland annat deltog en fabriksanmäld Biturbo i World Touring Car Championship 1987. Satsningen kostade dock mycket och 1989 såldes Innocenti till Fiat. 1993 såldes även Maserati till Fiat.
De Tomaso återgick till att sköta sitt eget lilla företag, men drabbades av stroke i början på nittiotalet. Ledningen i företaget togs över av hans fru Isabelle och sin son Santiago. Sedan dess har man presenterat ett antal nya modeller som Guara, Bigua och den nya Mangustan.